Gli eventi di sicurezza umana non previsti nelle sperimentazioni cliniche di nuovi farmaci sono costosi in termini di salute umana e di denaro. L'industria della scoperta di farmaci cerca di ridurre al minimo questi eventi con diligenti test di sicurezza preclinici. Le pratiche standard attuali sono buone per evitare che i composti tossici vengano testati in clinica; tuttavia, i risultati preclinici di tossicità falsamente negativi sono ancora una realtà. Il miglioramento continuo deve essere perseguito in ambito preclinico. Terapie di qualità superiore possono essere proposte con maggiori informazioni sulle potenziali tossicità e sui meccanismi associati. Il modello zebrafish è un ponte tra i saggi in vitro e gli studi in vivo nei mammiferi. Questo modello è potente per la sua ampiezza di applicazione e per la sua praticabilità nella ricerca. Negli ultimi due decenni, la nostra comprensione della biologia delle malattie e della tossicità dei farmaci è cresciuta in modo significativo grazie a migliaia di studi su questo piccolo vertebrato. Questa rassegna riassume le sfide e i punti di forza del modello, discute il valore delle 3R che può fornire, mette in evidenza la biologia traducibile e non traducibile e riunisce i resoconti di studi recenti con lo zebrafish incentrati sulla tossicologia della scoperta di nuovi farmaci.